Colesterolo alto, spegnere il gene difettoso senza modificare il Dna

In clinica sono già arrivate alcune terapie innovative che puntano a inattivare questo gene in pazienti con ipercolesterolemia familiare, tra i quali una piattaforma di editing genetico che agisce sulla sequenza di Dna, e altre sono in avanzata fase di sperimentazione. Per vari motivi, però, PCSK9 rappresenta anche un ottimo bersaglio per la nuovissima tecnologia di silenziamento epigenetico.

Per capire di che cosa si tratta conviene partire dal concetto di epigenetica: un insieme di meccanismi che regola lo stato di espressione dei geni, cioè il fatto che siano accesi o spenti, senza intervenire sulla sequenza di Dna. Per esempio, può trattarsi dell’aggiunta o dell’eliminazione di particolari gruppi chimici alla molecola di Dna, tale da renderla più o meno accessibile al macchinario cellulare che dà il via al processo responsabile della sintesi di proteine. Per silenziamento epigenetico si intende quindi la possibilità di spegnere l’espressione di un gene bersaglio intervenendo proprio su questi meccanismi.

«È una sorta di interruttore molecolare che impedisce la conversione dell’informazione contenuta nel gene bersaglio nella proteina corrispondente» chiarisce Lombardo, tra i pionieri mondiali di questa tecnologia. L’approccio ha dato da subito ottimi risultati negli esperimenti in vitro, in linee cellulari, ma mancava ancora una prova in vivo: un tassello fondamentale per poter passare dal laboratorio al letto del paziente. Ed è esattamente questa la prova ottenuta dal gruppo di Lombardo per il gene PCSK9.

Per prima cosa i ricercatori hanno sviluppato molecole (chiamate in gergo editori) programmate per riconoscere e spegnere questo gene, aggiungendo particolari gruppi chimici alla sua sequenza. Il secondo passaggio è stato incapsulare gli editori in nanoparticelle lipidiche, analoghe a quelle utilizzate per i vaccini anti-Covid a base di mRna, che sono state infine somministrate in modelli murini.

«Abbiamo effettivamente confermato che nei modelli sperimentali trattati, PCSK9 viene spento in modo stabile e a lungo termine» sottolinea Martino Alfredo Cappelluti, primo autore dello studio.