Il paradosso del tumore al seno: più invade, più è attaccabile dal sistema immunitario

Pubblicata su Nature Communications, la ricerca di Ifom e della Statale di Milano, sostenuta da Fondazione Airc: nuove speranze per l’immunoterapia del carcinoma duttale in situ

Il tumore della mammella resta la neoplasia più diffusa in Italia e la prima per frequenza tra le donne, con oltre 53.000 nuove diagnosi stimate ogni anno. Grazie ai programmi di screening, una quota crescente viene individuata in fase molto precoce: è il caso del carcinoma duttale in situ (Dcis), che da solo rappresenta oltre il 20% delle diagnosi. Il Dcis pone una delle sfide più delicate della senologia: nella maggior parte dei casi resta indolente, ma in una parte delle pazienti può progredire verso un carcinoma invasivo. Oggi non esistono strumenti in grado di distinguere con certezza i due possibili esiti, e questo espone al rischio concreto di un eccesso di trattamenti.

È in questo contesto che si inserisce un nuovo studio condotto da ricercatori di Ifom e dell’Università degli Studi di Milano, sostenuto da Fondazione Airc e pubblicato sulla rivista Nature Communications. Il lavoro, dal titolo “Mechano-metabolic feedback connects tissue fluidity to mitochondrial Dna–dependent immunity in breast cancer”, è stato coordinato da Giorgio Scita, responsabile del laboratorio Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali di Ifom Ets – The Airc Institute of Molecular Oncology e professore ordinario al dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia (Dipo) dell’Università di Milano. Primi autori dell’articolo, che hanno contribuito in modo paritario alla ricerca, sono Andrea Palamidessi, Emanuela Frittoli e Monica Corada.

Uno degli aspetti meno esplorati nella progressione del tumore riguarda il movimento: non tanto la biologia molecolare della singola cellula, quanto il modo in cui essa si sposta nel tessuto. Alcune cellule tumorali non avanzano da sole, ma si muovono insieme, in modo coordinato, come uno stormo di uccelli o un banco di pesci. L’idea era già stata in parte dimostrata dallo stesso gruppo di ricerca in un precedente studio pubblicato nel 2023 su Nature Materials, che aveva attirato l’attenzione dei media nazionali. Oggi quel filone si arricchisce di un tassello nuovo: il movimento collettivo che rende le cellule del tumore al seno più “fluide” e invasive può anche renderle più riconoscibili dal sistema immunitario.

Al centro del meccanismo c’è la proteina Rab5A, già identificata dal gruppo di Scita come regolatore della “fluidificazione” del tessuto tumorale. Quando Rab5A è più attiva, cellule normalmente bloccate in una massa compatta riacquistano mobilità e iniziano a muoversi in modo collettivo. È come se il tumore passasse da uno stato solido a uno fluido, simile a un cubetto di ghiaccio che si scioglie e si espande.

Questa trasformazione, però, ha un prezzo. Per diventare più fluido e mobile, il tessuto tumorale va incontro a forti stress meccanici e metabolici, che coinvolgono i mitocondri, le centrali energetiche della cellula, alterandone forma e funzione. I mitocondri danneggiati, ma non completamente distrutti, rilasciano piccole quantità di Dna mitocondriale nel citoplasma, una zona della cellula in cui questo materiale genetico normalmente non dovrebbe trovarsi.

Per la cellula, questo Dna “fuori posto” è un segnale d’allarme, riconosciuto dalla via di difesa cGas-Sting, uno dei sistemi con cui l’organismo intercetta segnali di danno o infezione. La sua attivazione genera una risposta infiammatoria capace di richiamare il sistema immunitario contro il tumore.

«In altre parole, il tumore, mentre diventa più mobile e aggressivo, espone anche una propria vulnerabilità – spiega Scita -. La fluidificazione lo aiuta a invadere i tessuti, ma allo stesso tempo produce uno stress che può renderlo più visibile al sistema immunitario».

Il risultato è rilevante perché molti tumori al seno rispondono ancora poco all’immunoterapia. In oncologia si distingue spesso tra tumori “freddi”, poco riconoscibili dal sistema immunitario, e tumori “caldi”, più infiltrati da cellule immunitarie e quindi potenzialmente più sensibili ai farmaci immunoterapici. I risultati dello studio suggeriscono che la fluidificazione indotta da Rab5A possa contribuire a “scaldare” il microambiente tumorale.

Nei sistemi preclinici analizzati in laboratorio, i tumori con elevata attività di Rab5A crescono più lentamente quando il sistema immunitario è funzionante, mostrano una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie e diventano più sensibili ai farmaci che agiscono sui checkpoint immunitari, una delle principali strategie dell’immunoterapia oncologica.

«È importante essere chiari: non siamo ancora di fronte a una nuova terapia pronta per le pazienti – sottolinea Scita -. Ma abbiamo individuato un collegamento biologico finora poco compreso tra proprietà fisiche del tumore, metabolismo dei mitocondri e risposta immunitaria. Ciò apre nuove domande e nuove possibilità: capire se e come sfruttare questo meccanismo per rendere più efficaci le immunoterapie contro i tumori al seno».

«Il carcinoma duttale in situ è una lesione precoce molto frequente: nella maggior parte dei casi rimane confinata, ma in una quota significativa può progredire verso un tumore invasivo – ricorda Scita -. Il problema è che oggi non sappiamo prevedere con certezza quali lesioni seguiranno l’una o l’altra strada. I dati emersi nel nostro studio contribuiscono a chiarire che cosa accade quando un tessuto tumorale confinato acquisisce proprietà più fluide e invasive. Comprendere questo passaggio è fondamentale sia per identificare nuovi marcatori di rischio sia, in prospettiva, per evitare trattamenti non necessari alle pazienti che non ne avrebbero bisogno».

Studiare il Dcis permette infatti di osservare una fase precoce della malattia, quando il tumore non è ancora invasivo ma può acquisire le caratteristiche che lo renderanno più aggressivo. «Il nostro obiettivo di lungo periodo è doppio -, conclude Scita -. Da un lato vogliamo capire come il tumore sfrutta il movimento collettivo per diventare invasivo. Dall’altro vogliamo capire se proprio lo stress generato da questo movimento possa diventare un tallone d’Achille terapeutico o comunque fornire biomarcatori predittivi».